MSC治疗急性呼吸窘迫综合征（转载）
什么是急性呼吸窘迫综合征
急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）是一种急性弥漫性肺部炎症，可导致肺血管通透性升高、炎性细胞浸润、肺重量增加，参与通气的肺组织减少；其临床特征为顽固性低氧血症，肺顺应性降低。ARDS 急性期的病理学特征是弥漫性肺泡损伤（即水肿、炎症、透明膜或出血）。这是由欧洲危重病医学会与美国胸科学会组成的委员会于2012年发表的ARDS的柏林标准[1]。
目前ARDS的治疗策略除了治疗原发疾病外，对症处理主要局限为保护性机械通气、限制性液体管理、俯卧位通气、以及体外膜氧合等支持性治疗。JAMA发表的流行病学研究表明，全球ARDS病死率居高不下，危重患者的病死率高达46.1% [2]。新型冠状病毒的肆掠使得ARDS高危患者的数量激增[3]。迄今为止尚无治疗ARDS的药品上市，因此探索新的有效治疗手段是迫切而必要的。
MSC治疗ARDS的临床研究
通过ClinicalTrials.gov查询登记的MSC治疗ARDS的研究共有32项，其中8项为2020年以前注册，24项为2020年后注册。这些研究以评价MSC治疗ARDS的安全性为主，部分试验兼顾评价有效性。目前已经完成5项研究，其中4项（NCT01902082, NCT01775774, NCT03608592, NCT04355728）具有相关研究结果报道。目前在NIH临床试验数据库、PubMed和中文数据库能检索到的关于MSC治疗成人ARDS的Ⅰ/Ⅱ期临床试验和探索性临床试验中，均未发生与干细胞输注相关的不良事件（详见表1）[4-10]。
其中，易慧敏教授团队[11]前期开展了一项单臂临床研究（NCT03608592），这也是我国登记的三项相关MSC治疗ARDS的研究中，唯一完成且公布结果的。该研究中的22名患者初始诊断为中度至重度ARDS，经过传统治疗，如肺保护性通气、补液支持等，症状无明显改善，即使在24h的保护性通气[平均潮气量6.8ml/kg，PEEP 11cmH2O，中位平台压(Pplat)28.5cmH2O]情况下，患者的P/F比仍然很低（101±35）。
经过脐带来源的MSC输注后, 患者的氧饱和度（SpO2%）水平在12小时内显著增加(0.2%/小时，p=0.03)，P/F比值也有所升高。同时，研究中使用的细胞剂量（100万/公斤）低于以往试验的最大耐受剂量（1000万/公斤）[9]。该研究证实MSC可能是一种有前景的ARDS治疗手段，并且提供了单剂量新鲜培养的MSC用于ARDS患者的安全性数据。
表1 国内外MSC治疗ARDS
部分临床研究结果汇总表
MSC治疗ARDS的产品开发
目前国外已有两种干细胞产品Remestemcel-L（澳大利亚Mesoblast公司）、MultiStem（美国Athersys公司）应用于ARDS的临床研究，其中MultiStem治疗ARDS已经进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验，但尚未公布正式试验结果。
经国家药品审评中心官网查询，国内共有4家企业获得IND批准。其中广州赛隽生物科技有限公司生产的用于治疗中重度成人ARDS的CG-BM1骨髓间充质干细胞注射液已经于2021年12月获批临床试验。并于2022年6月启动临床试验，目前正在招募临床受试者。该项目为国内首个本土自研的骨髓间充质干细胞产品。国内其他3家获批企业包括：
1、天津昂赛细胞基因工程有限公司，脐带间充质干细胞注射液用于治疗新型冠状病毒相关的ARDS，目前在进行I期临床试验。
2、北京泽辉辰星生物科技有限公司， 由人胚干细胞分化而来CAStem细胞注射液用于治疗ARDS，目前并未查询到药物临床试验公示信息。
3、上海泉生生物科技有限公司，人脐带间充质干细胞注射液用于治疗轻至中度ARDS，于2022年5月获批，目前尚未开展临床试验。
MSC治疗ARDS的相关机制研究
M博士团队[12]近期发现了MSC能够促进乙酰胆碱（ACh）的合成与分泌，通过α7nAChR依赖的途径抑制巨噬细胞炎症因子的产生，有效缓解肺部炎症（图1）。在此基础上，提出了激活胆碱能抗炎通路治疗ARDS的新策略，并探索了“老药新用”治疗ARDS的可能性，具有重要的临床意义。
团队建立小鼠ARDS模型，以及小鼠细菌性肺炎模型，肺损伤后4h静脉注射1×106个MSC，显著缓解了小鼠肺损伤的症状。通过迷走神经阻滞、药物抑制剂或基因敲除小鼠阻断CAP，发现MSC的治疗效果显著降低。这种调控依赖于MSC分泌的前列腺素E2(PGE2)，极大地促进了ACh相关合成酶的表达，ACh可以调节巨噬细胞中与JAK2/STAT3和NF-κB通路相关的CAP信号。
为了进一步探索能否直接通过激活胆碱能抗炎通路治疗ARDS，团队发现仅有烟碱型受体(nAChR)激动剂能够显著抑制炎症并改善ARDS症状，提示调控胆碱能抗炎通路可能是ARDS治疗的新途径。在此基础上，研究人员尝试利用烟碱型乙酰胆碱受体激动药物洛贝林(Lobeline)对ARDS患者进行治疗。与仅接受常规治疗的患者相比，接受Lobeline治疗的10名患者在治疗后通气指数明显改善，并且患者肺泡灌洗液IL-1β、TNF-α等炎症因子分泌明显减少，有效提高了ARDS患者生存率。
该工作提出的靶向神经免疫相互作用模型，对MSC治疗ARDS的作用机制提供了新的见解，为急性肺损伤提供了潜在的治疗靶点，并提出了一种可行的治疗策略。
图1 MSC治疗通过CAP改善肺损伤
展望
目前全球新冠病毒确诊人数超过6亿，世卫组织暂未宣布全球大流行紧急状态结束，这意味着新冠病毒感染可能将持续存在，因而仍需关注新的可能的危险阶段，这对以ARDS为代表的危重疾病的防治策略提出了新的挑战，相关疾病的致病机制、治疗靶点、防治手段的研究刻不容缓。大量研究表明与新冠病毒感染相关的ARDS除具有经典ARDS的特性外，还有其独特的表征。基于MSC的细胞疗法为ARDS的治疗带来了新的机遇，相信在不久的将来，在这一领域会取得更多的突破。
参考文献：
本文转载自公众号：MSC奇兵
作者：M博士
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